Effet des microbes intestinaux sur les maladies oculaires graves

Dr Przemyslaw (Mike) Sapieha
Dr Przemyslaw (Mike) Sapieha

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité irréversible dans les pays industrialisés. En Amérique du Nord, plus de 10 millions de personnes en sont atteintes. Une étude dirigée par le Dr Przemyslaw (Mike) Sapieha, chercheur à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS de l’Est-de-l’Île-de-Montréal) et professeur à l’Université de Montréal, qui vient d’être publiée dans la revue EMBO Molecular Medicine a montré que les bactéries intestinales auraient un rôle important à jouer pour déterminer si un sujet sera atteint de DMLA de type humide, une forme qui entraîne une perte de la vision.

La DMLA se caractérise par une réponse immunitaire renforcée, par des dépôts de graisse importants à l’arrière de l’œil, par les druses molles (DMLA au stade précoce), par la destruction de cellules nerveuses et par la formation de nouveaux vaisseaux sanguins malades (DMLA humide à un stade avancé). Même si elle ne constitue qu’à peine 10 % des cas de DMLA, la DMLA humide est celle qui entraîne le plus souvent la perte de la vision. Les traitements actuels sont de moins en moins efficaces au fil du temps. Il est toutefois important de trouver de nouvelles façons de prévenir l’apparition de cette maladie invalidante.

De nombreuses études sur la génétique de la DMLA ont identifié plusieurs gènes qui prédisposent à la DMLA, mais aucune d’entre elles n’a attribué l’apparition de la maladie à un gène en particulier. Les données épidémiologiques indiquent que chez les hommes, généralement, l’obésité abdominale vient au deuxième rang des facteurs de risques environnementaux, après le tabac, pour la progression de la DMLA à un stade avancé de perte de la vision. Jusque-là, les mécanismes qui font ressortir ce constat restent mal définis. Elisabeth Andriessen, doctorante au laboratoire du professeur Sapieha, a découvert que des changements dans les communautés bactériennes intestinales, comme ceux qu’apporte un régime riche en gras, peuvent causer une inflammation de faible intensité à long terme dans tout le corps, et favoriser par la suite des maladies telles que la DMLA humide. Parmi les expériences menées lors de cette étude, le groupe de chercheurs a effectué des greffes de matières fécales de souris recevant une alimentation à teneur normale en gras sur des souris recevant un régime riche en matières grasses, et a constaté  un ralentissement dans la progression de la DMLA humide.

« Il ressort de notre étude que des régimes riches en gras modifient le microbiote intestinal de façon à aggraver la DMLA humide, une maladie vasculaire due au vieillissement de l’œil. Le fait d’agir sur les types de microbes qui résident dans les intestins, par un régime alimentaire ou par d’autres moyens, pourrait donc modifier le risque de développer la DMLA et la progression de cette maladie qui entraîne une perte de la vision », explique le professeur Sapieha.

Le professeur Sapieha est titulaire de la Chaire de recherche translationnelle en dégénérescence maculaire de la Fondation Wolfe et de la Chaire de recherche du Canada en biologie cellulaire de la rétine. L’étude a été financée par la Foundation Fighting Blindness, par les Instituts de recherche en santé du Canada et par le Fonds de recherche en ophtalmologie de l’Université de Montréal.

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Un pas important vers une meilleure compréhension des mécanismes de la rétinopathie diabétique chez la souris

Des travaux dirigés par Dr Mike Sapieha, chercheur à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS de l’Est-de-l’Île-de-Montréal) et professeur en ophtalmologie à l’Université de Montréal), mis en vedette dans le prestigieux Journal of Clinical Investigation, permettent de comprendre l’un des mécanismes qui sous-tendent la rétinopathie diabétique.

Dr Mike Sapieha
Dr Mike Sapieha

La rétinopathie diabétique est une affection grave et invalidante qui touche 500 000 Canadiens (4,1 millions d’Américains) et qui constitue l’une des principales causes de perte de facultés visuelles. Avec le vieillissement de la population, son incidence augmente régulièrement. Elle se caractérise par une détérioration progressive de la fonction visuelle consécutive à l’infiltration de liquide dans la rétine et à la dégénérescence des vaisseaux sanguins de la rétine liés à l’inflammation locale et de la rupture du réseau microvasculaire.

Des pistes de compréhension
Cette maladie est actuellement imparfaitement contrôlée par les traitements. Cependant, plusieurs avancées récentes ont mis en évidence le rôle des molécules de guidage neuronal, dont le rôle à l’origine est de «guider» la croissance des neurones dans le système nerveux en cours de formation, dans la progression de la pathologie. Dans cette perspective, les travaux menés par Dr Mike Sapieha montrent que la nétrine-1, qui fait partie de ces molécules de guidage neuronal, est clivée en plusieurs fragments susceptibles d’augmenter la perméabilité vasculaire. La matrix métalloprotéine 9, une protéine susceptible de dégrader les structures tissulaires lors d’un remodelage et qu’on retrouve à des niveaux élevés chez les patients présentant des stades avancés de rétinopathie diabétique, est à l’origine de ce clivage. L’inhibition de cette enzyme dans un modèle de souris diabétique a d’ailleurs permis d’atténuer la perméabilité vasculaire rétinienne.

L’importance des ces travaux
Les résultats des travaux de Dr Sapieha suggèrent donc que bloquer la fragmentation de la netrine-1 pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique porteuse d’espoir dans le traitement de la rétinopathie diabétique. « Dans l’étude de Khalil Miloudi (étudiant de Dr Sapieha qui a travaillé à cette étude), nous avons identifié un nouveau mécanisme fondamental où une protéine nommée la netrine-1 est métabolisée en petits fragments avec des propriétés néfaste pour les vaisseaux diabétiques », explique Dr Sapieha. « En temps normal, la nétrine-1 contribue à préserver la santé des vaisseaux sanguins. Dans le diabète, elle est coupée en fragments qui attaquent l’étanchéité des vaisseaux sanguins. Des études futures vont déterminer le potentiel thérapeutique de cette découverte. »

K. Miloudi, F. Binet, A. Wilson, A. Cerani, M. Oubaha, C. Menard,S. Henriques, G. Mawambo, A. Dejda, P-T Nguyen, F. Rezende, S. Bourgault, T. E. Kennedy, and P. Sapieha. Truncated netrin-1 contributes to pathological vascular permeability in diabetic retinopathy : J Clin Invest., July 11 20616, doi:10.1172/JCI84767

Quelques chiffres
On estime que plus de 90% de la population des diabétiques de type I sera atteinte de rétinopathie diabétique au bout de 10 ans d’évolution du diabète, au bout de 20 ans 33% pour le diabète de type II. Parmi ceux-ci, un tiers aura une rétinopathie potentiellement cécitante.

Ces travaux ont été financés par l’Association Canadienne du diabète et les IRSC.

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Des cellules souches pour soigner la vision

Des chercheurs de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont ont réussi à reproduire des photorécepteurs à partir de cellules souches embryonnaires humaines

Gilbert-Bernier-250La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), une affection oculaire très connue touchée par la perte des cônes, pourrait être traitée par la transplantation de photorécepteurs produits à partir de la différenciation dirigée de cellules souches. L’expérience vient d’être tentée avec succès sur des modèles animaux par une équipe du Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS de l’Est de l’Ile de Montréal). Mais leur vraie découverte est d’avoir réussi à reproduire in vitro une proportion incroyable de cellules rétiniennes sensibles à la lumière avec des cellules souches embryonnaires humaines. Du jamais vu.

« Notre méthode a la capacité de générer 80 % de cônes purs en culture, fait valoir le biologiste moléculaire Gilbert Bernier, qui a dirigé l’étude. En seulement 45 jours, les cônes qu’on a laissé pousser à confluence forment spontanément un tissu rétinien organisé de 150 microns d’épaisseur. Cela n’avait jamais été fait auparavant. »

Afin de valider la méthode, le chercheur, aussi professeur au Département de neurosciences de l’Université de Montréal, a injecté des amas de cellules rétiniennes dans les yeux de souris saines. Les photorécepteurs transplantés ont migré naturellement dans la rétine de leur hôte.

« La transplantation de cônes représente une solution thérapeutique pour les pathologies rétiniennes dans lesquelles les cellules photoréceptrices dégénèrent, dit M. Bernier. À ce jour, il était difficile d’obtenir en abondance des cônes humains. » Sa découverte permet de contrer ce problème. Avec, à la clé, l’espoir d’un traitement pour les patients souffrant de maladies dégénératives incurables, comme la maladie de Stargardt et la DMLA.

« Cela fait des années que des chercheurs tentent de réaliser ce genre d’expérience, souligne Gilbert Bernier. Grâce à notre approche, simple et efficace, n’importe quel laboratoire dans le monde pourra désormais créer en grande quantité des photorécepteurs. Même s’il reste encore beaucoup à faire avant de passer aux applications cliniques, cela signifie en théorie qu’on pourra éventuellement traiter de nombreux patients. »
La revue scientifique Development rapporte dans son édition du 6 octobre cette percée scientifique.

Un autre défi

Face à l’essor attendu des cas de DMLA avec l’allongement de l’espérance de vie, l’exploit auquel est parvenue l’équipe du professeur Bernier est majeur.
Première cause de cécité chez les plus de 50 ans, la DMLA touche des millions de personnes dans le monde. Plus l’âge avance, plus il devient difficile d’y échapper: au-delà de 80 ans, ce vieillissement accéléré de la rétine affecte près d’un grand-parent sur quatre. L’individu perd peu à peu la vision des couleurs et des détails, jusqu’à ne plus pouvoir lire, écrire, regarder la télévision ou même reconnaître un visage.

La DMLA est due à une dégénérescence de la partie centrale de la rétine, la macula. C’est elle qui assure l’essentiel de notre vision. En cause, la destruction de cellules qui jouent un rôle crucial dans la rétine: les cônes et les cellules de l’épithélium pigmenté rétinien (EPR), un tissu responsable de réparer les cellules visuelles de la rétine et d’éliminer celles qui sont trop abîmées. Mais la réparation a ses limites: les cônes ne peuvent être remplacés. Leur nombre est fixé à la naissance. Et avec l’âge, le ménage qu’effectue l’EPR se fait moins bien: les déchets s’accumulent et forment des dépôts.

«La différenciation des cellules de l’EPR se fait assez facilement, indique Gilbert Bernier. Mais pour faire une thérapie complète, il faudrait un tissu neuronal qui lie ensemble des cellules de l’épithélium pigmenté rétinien et des cônes. Ça, c’est beaucoup plus complexe à développer.»

Difficile, mais pas impossible. Le biologiste moléculaire qui carbure aux défis se dit confiant de solutionner ce problème dans un proche avenir. «J’ai une équipe formidable qui m’appuie!»

L’histoire d’une découverte

Depuis son doctorat en biologie moléculaire, à l’Université de Montréal, de 1992 à 1997, le chercheur s’intéresse aux gènes qui codent et permettent l’induction de la rétine pendant le développement embryonnaire. « Dans le cadre de mon post-doctorat au Max Planck Institute, en Allemagne, j’ai développé l’idée qu’il y avait une molécule naturelle qui devait exister et être capable de forcer les cellules souches embryonnaires à devenir des cônes.»

À partir d’analyses bio-informatiques, il a prédit l’existence de la protéine mystérieuse: COCO, une molécule humaine -«recombinante», comme dit le scientifique- exprimée en temps normal dans les photorécepteurs pendant le développement.

Gilbert-Bernier-equipe-250En 2001, lorsqu’il a démarré son Laboratoire de cellules souches et de biologie du développement à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Gilbert Bernier a tout de suite isolé la molécule. Mais il lui aura fallu plusieurs années de recherche pour démystifier les voies moléculaires en jeu dans le mécanisme du développement des photorécepteurs.

Sa récente étude démontre que COCO peut bloquer de façon systématique toutes les voies de signalisation amenant à la différenciation des autres cellules rétiniennes de l’œil. On obtient ainsi juste des cônes! C’est en élucidant ce processus moléculaire que le chercheur est parvenu à produire des photorécepteurs. « Pas n’importe lesquels, précise-t-il. Des S-cônes, soit les prototypes des photorécepteurs qui existent dans les organismes les plus primitifs. »

Outre les retombées cliniques, la découverte du professeur Bernier pourra servir à modéliser des maladies dégénératives humaines à partir de cellules souches pluripotentes et ainsi tester des voies thérapeutiques potentielles directement sur le tissu du patient lui-même.

Cette étude a été financée grâce à des subventions de la Foundation Fighting Blindness Canada, Turmel Family Foundation for Macular Degeneration Research, Canadian Stem Cell Network et le Fonds de la recherche en santé du Québec.

Source : Dominique Nancy, Bureau des communications et des relations publiques, Université de Montréal

Informations et demandes d’entrevues

Catherine Dion
Agente d’information – relations médias
CIUSSS de l’Est-de-l’Île-de-Montréal
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Bureau des communications et des relations publiques
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Tél. : 514-343-7593
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Félicitations! Mike Sapieha, chercheur au Centre de recherche de HMR a reçu, le 25 septembre, le prix du jeune chercheur André-Dupont

Le prix André-Dupont est remis annuellement à un jeune chercheur pour l’excellence de ses travaux dans le domaine de la recherche biomédicale et n’ayant pas plus de 10 ans d’expérience comme chercheur autonome.santé de la vision

SAPIEHA-Mike_250Mike (Przemyslaw) Sapieha est directeur de l’unité de recherche sur les maladies neurovasculaires oculaires du Centre de Recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CR-HMR) et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en biologie cellulaire de la rétine. Il est également professeur agrégé aux départements d’ophtalmologie et de biochimie de l’Université de Montréal ainsi que professeur associé en neurologie et neurochirurgie à l’Université McGill.

Les recherches de monsieur Sapieha portent sur l’élucidation des causes de maladies vasculaires de la rétine telles que la rétinopathie diabétique et la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Ces maladies représentent les principales causes de perte de vision dans les pays développés. À ce jour, il a publié près de 60 articles scientifiques dans des journaux très réputés tels que Cell Metabolism, Nature Medicine, Science Translational Medicine, Journal of Clinical Investigation, Blood et Circulation.

Catherine Dion
Agente d’information – relations médias
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